硝酸酯类攻略，你想要的都在这儿
硝酸酯类药物，古早的一类血管扩张剂，临床应用已长达 150 余年，是心内科临床常用药，百年老药你会灵活应用了么？
硝酸酯类药物的药理学特性
硝酸酯类药物经一氧化氮 (NO)/ 环磷酸鸟苷 (cGMP) 途径介导血管平滑肌细胞舒张。硝酸酯进入血管平滑肌细胞后，通过刺激鸟苷酸环化酶（GC）释放，使 cGMP 浓度增加，激活 cGMP 依赖性蛋白激酶 I（cGK-I），导致细胞内的 Ca2+浓度降低 （通过抑制三磷酸肌醇 (IP3) 受体调控的钙通道、激活 K+通道去极化而抑制 Ca2+通道、激活钙泵），导致血管平滑肌舒张（图 1）。
图 1. 硝酸酯类的细胞作用机制（来源：Antioxid Redox Signal 杂志，2015年 第 23 期）
硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能和结构是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。其血管舒张效应呈剂量依赖性，随着剂量递增，依次扩张静脉血管、大中动脉和阻力小动脉（图 2）。
除扩血管功能外，硝酸酯还具有抗血小板聚集、抗栓、抗动脉粥样硬化、抗血管平滑肌增生，改善缺血心肌代谢异常、改善心室重构等效应。
图 2. 硝酸酯类的剂量-血管效应
硝酸酯类分类及药代动力学特征
硝酸酯类药物根据其化学结构主要分为三类（表 1），随着硝基数量减少，其起效时间减慢，药效维持时间延长。硝酸甘油（GTN）主要用于终止缺血发作，而硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯，ISDN）以及 5-单硝酸异山梨酯（ISMN）主要用于预防缺血发生。
表 1. 硝酸酯类药物分类及特征
硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位
适应证
硝酸酯类药物临床应用广泛，主要用于治疗冠心病 （包括急性冠脉综合征（ACS）、稳定型心绞痛（SAP）、无症状性心肌缺血（SMI）、PCI 及 CABG 术中应用）、急慢性心力衰竭、高血压危象及围手术期高血压。
1. 冠心病
硝酸酯类药物能够通过降低心脏前后负荷保护心脏；
扩张冠状动脉，增加缺血区心肌供血量，缩小心肌梗死范围；
降低心力衰竭发生率和心室颤动发生率，是首选抗心肌缺血的血管扩张剂，可有效预防和减少心绞痛症状，提高患者生活质量，但不改善其临床预后。
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a. ACS
对 STEMI（ST 段抬高型心肌梗死）、NSTEMI（非 ST 段抬高型心肌梗死）、UA（不稳定型心绞痛） 使用原则和方法近似，对无禁忌证的急性缺血患者应立即舌下含服硝酸甘油 0.3～0.6 mg，每 5 min 重复 1 次，总量不超过 1.5 mg。
在最初 24～48 h 内，若患者存在进行性缺血、高血压和肺水肿，可静脉滴注硝酸甘油，起始剂量 5～10 μg/min，每 3～5 min 以 5～10 μg/min 递增剂量，直至症状控制、血压正常者动脉收缩压降低 10 mmHg 或高血压患者动脉收缩压降低 30 mmHg 为有效治疗剂量（血压效应），上限一般不超过 200 μg/min。缺血一旦缓解，平稳后 12～24 h 逐渐减量至停用，并向非耐药剂型的口服药过渡。
在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的 β 受体阻滞剂和/或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为后两者提供使用空间。下壁、右室心肌梗死患者需要慎用硝酸酯类药物，可能导致低血压。
b. SAP
慢性稳定型心绞痛缺血急性发作时应首选硝酸甘油终止发作。
而在长期抗缺血治疗时，应选用β受体阻滞剂（一线），硝酸酯或 CCB。
临床实践中，抗心绞痛治疗常采用联合用药，β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短，发挥更大的抗缺血效应。
c. SMI
冠心病患者，无论有无心绞痛症状，无论是否行 PCI 治疗，只要心肌缺血客观证据存在，都应使用 β 受体阻滞剂、硝酸酯、CCB 等进行长期的抗缺血治疗。
d. 在 CABG 和 PCI 手术中的应用
CABG 围术期易发生心肌缺血及高血压，可使用静脉硝酸酯控制高血压，缓解心肌缺血；PCI 术中冠脉注射硝酸酯可缓解术中的冠状动脉痉挛、缓解心肌缺血、鉴别冠状动脉狭窄的性质。
表 2. 抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量
2. 心力衰竭
硝酸酯类主要应用于急性心衰及慢性心衰急性加重期：
适应证：静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血，是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一。收缩压是评估患者是否适宜应用此类药物的重要指标。收缩压>90 mmHg 的患者可使用，为急性心衰伴有高血压首选药物，收缩压<90 mmHg 或症状性低血压患，禁忌使用。
用法用量：硝酸甘油初始剂量 5～10 μg/min，最大剂量 200 μg/min，每 5～10 min 增加 5～10 μg/min，推荐最高剂量以不超过 100 μg/min 为宜，过高剂量可增加低血压的发生风险；
亦可静脉滴注硝酸异山梨酯，起始剂量 1 mg/h，根据情况每 5～15 min 增加 1 mg/h，最高剂量 8～10 mg/h。用药过程中需持续严密监测血压和心率等。一般在病情稳定后 24～48 h 逐渐停用。一般硝酸甘油减量至 5 μg/min、硝酸异山梨酯减量至 1 mg/h 时可停用。
警惕：对于严重二尖瓣狭窄、肥厚性梗阻型心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主动脉瓣狭窄以及以右心衰为主的心衰发作，硝酸酯类血管扩张剂易致低血压，应慎用。
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表 3. 硝酸酯类静脉应用剂量
3. 高血压急症和围手术期高血压
对于高血压急症的患者，硝普钠可有效扩张外周动静脉血管，降压效果优于硝酸酯类药物，常为临床首选。
但是由于硝普钠扩张微动脉作用易导致冠脉「窃血」现象，因此静脉硝酸酯类药物常用于 ACS、心衰合并血压升高的高血压急症。
硝酸酯类药物扩张外周动脉的作用相对较弱，呈剂量依赖性，且存在个体差异，故需要监测血压，逐渐调整剂量，直至达到目标血压，一般用量为 5～100 μg/min。用于控制血压时，一旦血压控制达到靶目标，口服药物已经起效时，即可停用静脉药物，转为口服药物进一步控制血压。
硝酸酯类药物可引起颅内压升高，降低脑组织灌注压，不建议用于出血性或缺血性卒中伴高血压患者。
静脉硝酸酯亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。
禁忌证和不良反应
严格掌握硝酸酯类药物禁忌证、不良反应，规范合理应用非常重要，是我们每位临床医生必须要掌握的（图 3）。
图 3. 硝酸酯类应用禁忌证及不良作用
硝酸酯类耐药性及处理措施
硝酸酯的耐药现象是困扰其临床使用的最主要问题，早在 1888 年这一现象即被报告，随着硝酸酯的广泛应用，这一问题日益突出，但确切机制目前仍未明确。任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药，如连续 24 小时静脉滴注硝酸甘油，或不撤除透皮贴剂，未以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或 5-单硝酸异山梨酯等。
a. 分类
表 4. 硝酸酯类耐药性分类
b. 预防耐药性常用措施
（1）合理使用硝酸酯类药物：临床上常采用小剂量给药、间歇给药、偏心给药（表 5）、渐增给药的方法来预防耐药的发生，后三种方法在预防硝酸酯类药物耐药中的作用得到较多的认可。
表 5. 避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法
（2）除合理使用硝酸酯类药物外，还可使用巯基供体（硝酸甘油代谢生成 NO 时需要消耗巯基）、ACEI/ARB 类（抑制 RAAS 过度激活）、肼苯哒嗪（联合扩血管、防止由硝酸甘油诱发的血管过氧化物过量）、抗氧化剂（维生素 E、维生素 C、卡维地洛等）、叶酸等防止硝酸酯类药物耐药的药物。
小结
1．硝酸酯类药物应用是心血管领域的重要治疗手段之一，通过 NO/cGMP 途径介导血管平滑肌细胞舒张，具有剂量依赖性的扩张静脉、扩张冠脉、扩张小动脉作用；
2．临床适应证：冠心病、急性心衰/慢性心衰加重期、高血压急症/围手术期高血压；
3．硝酸酯类药物静脉应用：低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应；既要避免应用不足也要避免应用过度；既要考虑疗效也要考虑耐受性；
4．规范合理的应用是关键，可采用间歇给药、偏心给药、渐增给药的方法来预防硝酸酯耐药的发生。
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编辑：建波
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